Метотрексат 5 мг / 50 таблеток

Состав

Действующее вещество: метотрексат.

1 таблетка содержит 2,5 мг, 5 мг или 10 мг метотрексата.

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; кукурузный крахмал; микрокристаллическая целлюлоза; безводный коллоидный диоксид кремния; стеарат магния.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Метотрексат "Евеве" 2,5 мг: круглые плоские таблетки с закругленными краями, светло-желтого цвета, может присутствовать пятна от желтого до оранжевого цвета или беловатые вкрапления.

Метотрексат "Евеве" 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с риской для деления с одной стороны, может присутствовать пятна от желтого до оранжевого цвета или беловатые вкрапления.

Метотрексат "Евеве" 10 мг: капсулоподобные двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с риской для деления с одной стороны, может присутствовать пятна от желтого до оранжевого цвета или беловатые вкрапления.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты, другие иммуносупрессанты. Код ATX L04A X03.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код ATX L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Метотрексат - производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка полости рта и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей более быстрая, чем нормальная, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на имунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Это различие в скорости пролиферации служит основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

При пероральном применении Метотрексат «Евеве» быстро абсорбируется. После приема дозы 2 × 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл.

Примерно 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьим объемом распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть в 4 раза больше.

Примерно 10 % от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Примерно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится желчью. Присутствует выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушением функции почек вывод метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на вывод метотрексата.

Показания

Противоревматическая терапия. Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезнемодифицирующими противоревматическими препаратами (БМПРП).

Лечение псориаза. Тяжелые и распространенные формы вульгарного псориаза, особенно пляшечного типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, такой как фотолечение, ПУВА-терапия и применение ретиноидов.

Как цитостатическое средство. Поддерживающая терапия острым лимфолейкозом.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
• Стоматит, язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.
• Заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем, и значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).
• Печеночная недостаточность.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин).
• Наличие нарушений со стороны системы кроветворения (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Иммунодефицит.
• Злоупотребление алкоголем.
• Нарушения со стороны системы крови в анамнезе.
• Период беременности или грудного вскармливания.
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексата увеличивается при регулярном употреблении алкоголя или одновременном применении других гепатотоксичных препаратов. Следует избегать употребления алкоголя во время лечения метотрексатом. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксичные препараты (например, лефлуномид, метамизол), необходима особенная осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, такими как ацитретин или этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (включая тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не всасываются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию из-за ингибирования кишечной микрофлоры или подавления бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, что может повышать его концентрацию в сыворотке крови и усиливать токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, что может увеличивать его концентрацию в сыворотке крови и усиливать гематологическую токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при одновременном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. Следует осторожно принимать НПВП и метотрексат в течение 24 часов после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повышаться и способствовать усилению его токсичности.

Исследования на животных показали, что НПВП, включая салициловую кислоту, снижают почечную секрецию метотрексата и, следовательно, усиливают его токсические эффекты. Однако в ходе клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту использовали в качестве сопутствующей терапии при лечении пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Указанные препараты могут использоваться в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Осторожность необходима при одновременном применении НПВП и метотрексата, так как при их одновременном применении НПВП сообщали о серьезных побочных явлениях, таких как резкое тяжелое подавление костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, а также отдельных летальных случаях.

Препараты, неблагоприятно воздействующие на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особенно осторожным следует быть при лечении пациентов с наличием дефицита фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, сопутствующее применение препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витамины, может нарушать действие метотрексата.

Другие противоревматические препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, золотосодержащие препараты, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может усиливаться из-за подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (что может привести к увеличению частоты побочных эффектов), однако в ходе нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в отдельных случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразол или пантопразол) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и трепета.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксацилом (при этом площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата уменьшается), антиконвульсантами (уменьшается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата в сочетании с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях отмечалось значительное увеличение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мио-скеlet-ных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда увеличивается уязвимость к инфекциям. Сопутствующее применение меркаптопурину и метотрексата может повысить биодоступность меркаптопурину, возможно, за счет замедления метаболизма меркаптопурину.

Сопутствующее применение метотрексата и теофиллина может снизить клиренс теофиллина. Следует обеспечить регулярное определение уровня теофиллина в плазме крови.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламиды и парааминобензойная кислота замещают метотрексат при связывании с сывороточным альбумином, что приводит к увеличению его биодоступности (косвенное увеличение дозы).

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать воздействие метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, что может вызвать неопределенное подавление функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит. Для уменьшения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Копестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период приема метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Следует избегать избыточного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофейные напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, так как это может снизить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов.

Цитарабин

Случаи тяжелых невротических расстройств от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов наблюдались в основном у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином.

При сопутствующем применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует его действие.

В отдельных случаях кортикостероиды вызывали общезудящий лишай у пациентов с общезудящим лишаем или постгерпетической невралгией при сопутствующем приеме метотрексата.

Сопутствующее применение меркаптопурину и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурину в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурину.

Таким образом, сопутствующее применение может потребовать корректировки дозировки.

Пириметамин или ко-тримоксазол, применяемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, возможно, за счет дополнительного подавления редуктазы дигидрофолиевой кислоты под влиянием этих веществ и метотрексата (см. выше взаимодействие с сульфонамидами и метотрексатом).

Пациенты, одновременно принимающие ретиноиды, такие как этретинат, и метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможной повышенной печеночной токсичности.

Ципрофлоксацин

Снижает канальцевую секрецию; следует быть осторожным при применении этого лекарственного средства в сочетании с метотрексатом.

Амиодарон вызывал образование язв на коже у пациентов, получающих метотрексат для лечения псориаза.

У некоторых пациентов с псориазом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией, сообщалось о раке кожи.

Холестирамин может увеличить непочечное выведение метотрексата, приостанавливая печеночно-кишечную циркуляцию.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата из-за увеличения его токсического эффекта из-за продолжительных высоких концентраций метотрексата в плазме крови.

Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продлению концентрации этого препарата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших совместную терапию этими двумя препаратами.

Подавление костного мозга и снижение уровня фолатов зафиксировано при одновременном применении триамтерена и метотрексата.

Особенности применения

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и ознакомленных с возможными рисками от применения метотрексата.

Метотрексат следует принимать один раз в неделю. В рецепте следует указать день приема. Пациентов необходимо предупредить о важности соблюдения приема препарата 1 раз в неделю.

Токсичность

Во время терапии метотрексатом необходим постоянный мониторинг пациентов с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно информировать о возможных осложнениях и рекомендуемых предосторожностях.

Однак прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно подавлением костного мозга.

Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полному регрессу нежелательных эффектов.

Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровней метотрексата в сыворотке крови.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела ("третье пространство"), таких как асциты и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови дольше и может привести к возникновению неожиданной токсичности.

Если это возможно, накопление жидкости следует удалять с помощью пункции до начала терапии метотрексатом.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять гемопоэз, таким образом вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, насморк и кровотечи в кожу.

При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза превышает риск тяжелой миелосупрессии.

В частности, при продолжительном применении у пациентов пожилого возраста отмечалась мегалобластная анемия.

Метотрексат не следует применять при появлении язв желудочно-кишечного тракта или язвенного колита (см. раздел "Противопоказания").

После терапии лекарствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, включая костный мозг, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и подавлению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии метотрексатом необходимо проведение биопсии костного мозга.

При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

При терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, поведенческими аномалиями, локальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту) и аномальными рефлексами. Точная причина не установлена.

Случаи серьезных побочных неврологических эффектов от головной боли до паралича, комы и эпизодов инсульта наблюдались преимущественно у детей и подростков, получавших метотрексат в комбинации с цитарабином.

Особенно осторожным следует быть при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных средств и метотрексата. Сообщалось о связанных с этим серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи, такие как тяжелое и непредсказуемое подавление функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата.

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое воздействие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или сильно ограничивать употребление алкоголя. Особенно внимательно следует контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (включая лефлуномид).

Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую с возможным летальным исходом печеночную токсичность (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Они обычно являются временными и бессимптомными и не являются предвестниками дальнейшего заболевания печени.

Хроническая токсичность обычно проявляется после введения в течение продолжительного времени (как правило, после двух лет или более) и после приема общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. Исследования с участием пациентов с псориазом указывают на корреляцию между гепатотоксичностью и общей кумулятивной дозой, что приводит к увеличению токсического действия из-за злоупотребления алкоголем, ожирения, диабета и пожилого возраста. Биопсия печени, проведенная после продолжительного лечения метотрексатом, часто показывает гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза.

Применение метотрексата может вызывать реактивацию гепатита B или обострение гепатита C, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита B уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования для определения целесообразности терапии метотрексатом.

Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как оперезивающий лишай, туберкулез), так как их возможная активация.

Особую осторожность следует проявлять при лечении метотрексатом больных инсулинозависимым сахарным диабетом, так как при лечении метотрексатом в отдельных случаях может развиваться цирроз печени без временного повышения уровня трансаминаз.

Функция почек

Из-за задержки вывода метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. Раздел "Способ применения и дозы").

При лечении метотрексатом функция почек может ухудшаться с увеличением некоторых лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.

Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность за счет повышения уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов.

Поражение желудочно-кишечного тракта

При появлении язвенного стоматита или диареи, гематемеза, чёрных или кровавых примесей в кале лечение следует приостановить, так как может возникнуть геморрагический энтерит и летальные случаи вследствие перфорации кишечника.

Нервная система

Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением кальция фолината без предварительного краниального лучевого лечения. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимавших метотрексат перорально.

Функция легких

При лечении пациентов с нарушением функции легких необходима особенная осторожность.

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, грудная боль, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическое воспаление легких, которое возникает во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсии легких показали разные результаты (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующая гранулема). При подозрении на эти осложнения лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и провести тщательное обследование для исключения инфекций, опухолей и др. Метотрексат-индуцированные заболевания легких могут возникать внезапно в любое время во время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приеме дозы 7,5 мг/неделю.

Может возникать острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, и были сообщения о летальных исходах. Симптомы, как правило, включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов при каждом последующем визите к врачу.

Пациентов следует информировать о риске развития пневмонита и советовать немедленно обратиться к врачу в случае появления устойчивой кашля или одышки.

Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочных альвеолярных кровотечах при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочную альвеолярную кровотечу для подтверждения диагноза.

Опортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию jirovecii, могут возникать на фоне приема метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются легочные симптомы, следует учитывать возможность развития пневмоцистной пневмонии jirovecii.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайєлла) после одноразового или продолжительного применения метотрексата.

Иммунная система

Цитостатики могут увеличивать риск инфекций после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны снижать производство антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных о иммунных реакциях). Вакцинации, проводимые во время лечения метотрексатом, могут быть неэффективными. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Особую осторожность необходимо соблюдать при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые являются очевидными или подтверждены результатами лабораторных тестов. Кроме того, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.

Новообразования

У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений.

У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими лекарственными средствами.

Добавки фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата.

Прием фолиевой кислоты или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и увеличение активности печеночных ферментов).

Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, так как применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет.

Метотрексат необходимо назначать с большой осторожностью (если это действительно необходимо) пациентам с значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем).

Фертильность и репродуктивная функция

Фертильность

Сообщали, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение продолжительного периода после её окончания. Кроме того, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста о всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Тератогенность – риск репродуктивной токсичности

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Поэтому врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные дефекты развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивы в период лечения и в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Рекомендуется использовать надежные контрацептивы у пациентов мужского пола в период лечения и по крайней мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Состояние пациентов, принимающих метотрексат, должно тщательно контролироваться с целью немедленного выявления токсических эффектов.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЛФ), билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита (A, B, C).

В зависимости от дозировки или применяемого протокола лечения необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, в том числе во время и после лечения высокими дозами метотрексата. Коррекция дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяют существенно снизить токсичность и потенциальную летальность во время лечения метотрексатом. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предыдущая терапия цисплатином, дегидратацией, изменением рН мочи, или пациенты с нарушением функции почек, имеют повышенный риск увеличения или только медленного снижения уровней метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов также может наблюдаться замедленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, так как его увеличение может привести к необратимой токсичности.

Во время терапии (в первые 6 месяцев - по меньшей мере 1 раз в месяц, в дальнейшем - по меньшей мере 1 раз в 3 месяца) проводить следующие исследования:

Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (ежедневно или еженедельно).

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов, лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов следует информировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, указывающих на развитие инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномидом), необходимо тщательно контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Исследование функции печени. Особое внимание следует уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо прекратить в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени.

Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено.

Функциональные печеночные пробы. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, можно ли с помощью печеночных проб из серии биохимических анализов крови или путем определения уровня пропептида коллагена III типа с достаточной точностью выявить гепатотоксичность. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов без каких-либо факторов риска и больных с факторами риска, включая тех, кто злоупотреблял алкоголем до начала лечения; у кого отмечается стойкое повышение уровня печеночных ферментов; у кого есть заболевания печени в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печени; у кого есть сахарный диабет, ожирение; у кого был ранее контакт с гепатотоксичными препаратами или химическими веществами, проходили длительное лечение метотрексатом или получили его в суммарной дозе 1,5 г или больше.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови.

Сообщалось о переходном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у 13-20% пациентов. Такое повышение обычно не требует изменения дозировки. Однако стойкое повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может указывать на тяжелую гепатотоксичность.

В случае продолжительного повышения уровней печеночных ферментов может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена. В любом случае у пациентов с продолжительным нарушением функции печени прием метотрексата следует прекратить. Анализы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать развитие поражения печени, которое можно было бы выявить морфологическими методами, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз, наличие фиброза можно выявить только по результатам гистологического анализа, или, реже, наличие цирроза печени. В случае продолжительного повышения уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность снижения дозы или дополнительных перерывов в курсах терапии.

Функциональные почечные тесты и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может вызвать тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с возможными нарушениями функции почек (например, пожилых пациентов). Рекомендуется контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любых возможных нарушений вывода метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, которые уменьшают экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное воздействие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может усилить токсическое действие метотрексата. Рекомендуется провести процедуры по омолаживанию мочи и увеличению диуреза.

Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровни креатинина в сыворотке превышают 2 мг/дл, терапию метотрексатом проводить не следует. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов) следует часто проводить медицинский осмотр. Это особенно относится к приему дополнительных лекарственных средств, которые негативно влияют на элиминацию метотрексата, вызывают повреждение почек (например, нестероидные противовоспалительные средства) или могут привести к нарушению кроветворения.

В случае наличия таких факторов риска, как нарушение функции почек, включая легкое нарушение функции почек, не рекомендуется одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств.

Важно проверять потенциально повышенные уровни действующего вещества в течение 48 часов после приема препарата, в противном случае может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата.

Исследование дыхательной системы. Возможное развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией в крови, также сообщалось о летальных случаях. К типичным симптомам, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентам необходимо сообщать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Для пациентов с симптомами поражения легких применение метотрексата следует прекратить и провести тщательное обследование (включая рентгенологическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. При подозрении на наличие заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без возобновления терапии метотрексатом. Симптомы, свидетельствующие о поражении легких, требуют проведения быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне любых доз.

Острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто сопровождающийся эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, включая прием низких доз. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациенты должны быть полностью информированы о риске развития пневмонита и обязаны немедленно обращаться к врачу при стойком кашле или затруднении дыхания.

Кроме того, сообщалось о легочных альвеолярных кровотечах при применении метотрексата по ревматологическим и смежным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой сопутствующей патологией. При подозрении на легочную альвеолярную кровотечу необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

Потенциально смертельные оportунистические инфекции, включая пневмонию Pneumocystis carinii, могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушения функций легких следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis carinii.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особенно осторожным следует быть при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как оперирующий лишай, туберкулез, гепатит B или C) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Биопсия печени

Польза проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности при ревматологических и дерматологических показаниях не подтверждена.

При длительном лечении метотрексатом наиболее тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, биопсию печени следует проводить из-за риска гепатотоксичности. Это необходимо, так как фиброз или цирроз присутствуют даже если результаты функциональных печеночных тестов в пределах нормы. Эти поражения часто можно обнаружить только при биопсии.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, проведение биопсии печени не требуется до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают: злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическая гепатопатия, включая хронический гепатит B или C; наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной более низкой значимостью): сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксичными препаратами или химиопрепаратами.

Биопсия печени

Поскольку небольшой процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первую биопсию можно провести после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предполагается длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Проведение биопсии печени не требуется в следующих случаях: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушения сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуника), лечение метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Прием метотрексата следует прекратить у пациентов, у которых наблюдаются повышенные показатели печеночных проб, которые отменяют биопсию печени или у пациентов, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуника).

При умеренном фиброзе или циррозе прием метотрексата следует прекратить; при легкой форме фиброза рекомендуется повторную биопсию через 6 месяцев. Менее серьезные результаты до начала терапии, а именно, изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены, являются относительно частыми. Несмотря на то, что эти незначительные изменения обычно не являются противопоказанием для начала лечения метотрексатом или его прекращения, лекарственное средство следует применять осторожно.

Сообщалось о развитии энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их развитие не может быть исключено у пациентов, которые получали лечение по неонкологическим показаниям.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсического воздействия и требуют прекращения лечения из-за риска развития геморрагического энтерита и летальных случаев вследствие перфорации кишечника.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Применение детям в возрасте до 3 лет не рекомендуется из-за отсутствия достаточных данных о эффективности и безопасности применения препарата в этой категории пациентов.

При лечении метотрексатом возможно восстановление дерматита, индуцированного облучением, и солнечных ожогов (рекомендуется отдых от побочных эффектов). При УФ-облучении с одновременным применением метотрексата могут усиливаться проявления псориаза.

При остром лимфобластном лейкозе метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области слева (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкемических клеток).

Таблетки Метотрексат "Ебеве" содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы следует воздерживаться от приема этого препарата.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.

При наличии плеврального эксудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счет увеличения уровня препарата в организме. В таких случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушении функции легких.

Сообщалось о отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии метотрексатом без предшествующего увеличения активности трансаминаз.

Серьезные, иногда с летальными последствиями кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях наблюдались даже после однократного или продолжительного приема метотрексата.

Защитную терапию фолинатом кальция (неотложную терапию) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии разные дозы фолината кальция необходимо вводить для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24, 48 и 72 часа и продолжать контроль при необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция.

А при лечении псориаза и псориатического артрита контроль концентрации метотрексата необходимо проводить в течение первых двух недель - один раз в неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, затем - в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере, один раз в месяц.

Применение у пациентов пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. Пациентов следует регулярно наблюдать на предмет выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снизить, учитывая пожилой возраст. Для пациентов пожилого возраста (в возрасте 55 лет и старше) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, которые применяли метотрексат, в основном в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Применение во время беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо использовать эффективные контрацептивы в период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о риске негативного воздействия метотрексата на плод и исключить беременность соответствующими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность следует проводить при клинической необходимости (например, после любой прерывки контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по предотвращению и планированию беременности.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске дефектов развития или выкидышей после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения дефектов развития или выкидышей после воздействия более высоких доз на организм отца.

Как профилактическая мера, сексуально активным мужчинам или их партнершам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции в период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного воздействия метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре беременности. Тератогенное действие метотрексата было выявлено, и сообщалось о смертности плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например, дефекты развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии метотрексата в период беременности повышается риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных дефектов развития:

• Спонтанные выкидыши наблюдались у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), по сравнению с 22,5% пациентками, применявшими другие препараты.
• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% новорожденных, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, по сравнению с примерно 4% новорожденных, матери которых применяли другие препараты.

Данных недостаточно о применении метотрексата в период беременности в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных дефектов развития.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

Грудное вскармливание

Поскольку метотрексат выделяется в грудное молоко и может вызвать токсическое воздействие на грудных детей, наличие метотрексата противопоказано в период грудного вскармливания. Если применение препарата в период грудного вскармливания необходимо, грудное вскармливание следует прекратить перед началом терапии.

Репродуктивная функция

Поскольку метотрексат является генотоксическим веществом, все женщины, планирующие беременность, рекомендуется обратиться в генетические консультации, желательно, еще до начала лечения.

Мужчины должны рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения.

Метотрексат негативно влияет на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у людей во время и после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метотрексат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное воздействие на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, как усталость, смутное сознание, сонливость; способность управлять машинами и механизмами может быть нарушена в отдельных случаях. Эти нарушения более выражены при сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозировки

Лечение препаратом Метотрексат "Ебеве" должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Врач должен иметь опыт лечения метотрексатом и знать о рисках, связанных с такой терапией. Ревматоидные и дерматологические заболевания.

Важные предупреждения относительно дозировки метотрексата:

Для лечения ревматоидных и кожных заболеваний метотрексат следует применять только один раз в неделю. Неправильная дозировка может привести к серьезным нежелательным эффектам или даже смертельным случаям.

Препарат принимать 1 раз в неделю.

Врач, выписывающий рецепт, должен отметить на рецепте день приема препарата. Пациентов следует проинформировать о том, что метотрексат следует применять только один раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели для введения метотрексата.

Метотрексат "Ебеве" следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 7,5 мг 1 раз в неделю; альтернативно запланированную недельную дозу можно разделить на три приема и принимать в течение 24 часов (с интервалом 12 часов).

Ревматоидный артрит. Начальная доза для взрослых составляет 7,5 мг 1 раз в неделю внутрь. Обычно терапевтический эффект достигается в течение 6 недель, с последующим улучшением состояния пациента в течение следующих 12 недель или дольше. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности через 6-8 недель лечения недельную дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг. Внутрь дозу можно разделить на три приема с интервалами в 12 часов 1 раз в неделю. Еженедельный внутрь препарата обычно состоит из 2-3 разделенных доз, принимаемых с интервалом около 12 часов, а в другие дни недели - перерыв в приеме препарата (например, метотрексат принимается утром в понедельник, вечером в понедельник, утром во вторник, затем перерыв в приеме метотрексата до следующей недели).

Еженедельную дозу также можно принимать однократно натощак. Пищу употреблять после приема препарата.

Обычная оптимальная доза находится в диапазоне от 7,5 до 15 мг и не должна превышать 20 мг в неделю. При введении дозы, превышающей 20 мг/неделю, связано с значительным увеличением токсического воздействия, особенно с подавлением функций костного мозга. При неэффективности внутренней дозы следует перейти к внутримышечному или подкожному введению. Метотрексат вводят внутримышечно или подкожно. Такой способ введения рекомендуется пациентам, у которых недостаточное всасывание пероральной формы метотрексата или пациентам, у которых плохая переносимость пероральной формы.

Показано дополнительное замещение фолиевой кислоты 5 мг дважды в неделю, исключая день введения.

Обычно терапевтический эффект наступает через 4-8 недель терапии.

В случае отсутствия терапевтического эффекта через 8 недель лечения при применении максимальной дозы метотрексата следует прекратить. После достижения терапевтического эффекта дозу препарата следует снижать до минимального возможного уровня. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом в настоящее время не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта по меньшей мере в течение 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения приема препарата симптомы болезни могут вернуться через 3-6 недель.

Как цитостатический препарат.

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м2, более высокие дозы следует вводить внутримышечно.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также уменьшаются запасы фолатов, может быть целесообразным снижение дозы для пациентов пожилого возраста. Кроме того, состояние пациентов следует тщательно наблюдать для выявления ранних признаков токсичности.

Пациенты, у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит):

Поскольку у пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения метотрексата может увеличиваться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в снижении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата.

Передозировка

Послерегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались как после перорального, так и после внутривенного или внутримышечного введения.

Сообщалось о передозировке в результате случайного введения еженедельной дозы метотрексата в течение дня, иногда с летальными последствиями. Наиболее частыми являются симптомы, связанные с подавлением системы кроветворения. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, подавление костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечение в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.

Сообщалось о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщалось о случаях передозировки, иногда с летальными последствиями, при ошибочном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо одного раза в неделю. Симптомы, отмеченные в таких случаях, в большинстве своем были гематологическими или желудочно-кишечными реакциями.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальций фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

В случае случайного передозирования кальций фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем следует вводить еще несколько доз кальция фолината до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10–7 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например, 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальцием фолинатом следует начинать как можно скорее, с последующим многократным приемом препарата (минимум 4 раза) в тех же дозах с интервалом 3-6 часов. В случае значительного передозирования может потребоваться гидратация организма и индуцирование диуреза для предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата обеспечивается интенсивным интервальным гемодиализом с использованием диализаторов с высокой проницаемостью ("high-flux").

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартричными формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и увеличение уровня печеночных ферментов), см. раздел 4.5. Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется мониторинг уровня витамина B12, так как фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина B12, особенно у взрослых старше 50 лет.

Побочные эффекты

Частота и степень тяжести побочных реакций зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения препаратом Метотрексат "Евеве". Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, требуется тщательный контроль со стороны врача.

Большинство побочных реакций обратимы при их выявлении на ранней стадии. Однако в очень редких случаях некоторые из тяжелых побочных реакций, перечисленных ниже, могут привести к внезапной летальности.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и предпринять соответствующие меры (см. раздел "Передозировка"). При возобновлении лечения метотрексатом его следует продолжать с осторожностью, при условии внимательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности к возможному рецидиву токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, являются дозозависимыми токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки развивается примерно через 3–7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5–13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с неповрежденными механизмами выведения.

Наиболее часто сообщается о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в первые 24-48 часов после введения метотрексата), повышение уровня печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание.

Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

При оценке побочных эффектов их частота определяется следующим образом:

Очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥1/100, <1/10; нечасто: ≥1/1000, <1/100; редко: ≥1/10000, <1/1000; очень редко: <1/10000; частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто: опрелости; нечасто: оппортунистические инфекции, которые могут иметь летальные последствия; редко: сепсис (включая летальные последствия); очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковая инфекция, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), рассеянное поражение вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная вирусом pneumocystis jirovecii*; частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: злокачественная лимфома*.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы*

Очень часто: тромбоцитопения, лейкопения; часто: анемия, панцитопения, депрессия костного мозга, агранулоцитоз; редко: мегалобластическая анемия; очень редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные нарушения (частично обратимые).

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: аллергические реакции до анафилактического шока, иммунодепрессия; очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения обмена веществ и питания

Редко: сахарный диабет.

Психические расстройства

Редко: депрессия; очень редко: колебания настроения, иногда бессонница, кратковременные нарушения восприятия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частые: головная боль, головокружение; частые: сонливость, покалывание; нечастые: гемипарез, смутное сознание; отдельные случаи: парез, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия; редкие: усталость мышц и боли в конечностях, нарушение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепных нервов; частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости.

Нарушения со стороны органов зрения

Частые: конъюнктивит; отдельные случаи: нарушения зрения (частично тяжелая форма), тяжелый тромбоз сетчатки глаза; редкие: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотобоязнь, временная слепота, потеря зрения.

Нарушения со стороны сердца

Редкие: перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Нечастые: васкулит, аллергический васкулит; отдельные случаи: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз сетчатых вен).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*

Очень частые: кашель; частые: легочные осложнения из-за интерстициального альвеолита/пневмонии, которые могут иметь летальные последствия (независимо от дозы или продолжительности лечения метотрексатом); нечастые: легочный фиброз, плевральный выпот; отдельные случаи: фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; редкие: хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, астмоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическими результатами функциональных тестов легких; частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, назальные кровотечения, альвеолярное легочное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень частые: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой полости рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата); нечастые: язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта, панкреатит; отдельные случаи: энтерит, гингивит, мелена; редкие: гематемез; частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*

Очень частые: повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина; нечастые: гепатотоксичность, жировые превращения печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; отдельные случаи: острый гепатит; редкие: острый некроз печени, острое заболевание печени (см. также информацию о биопсии печени в разделе "Особенности применения").

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки*

Очень частые: выпадение волос; частые: экзантема, покраснение, зуд, фоточувствительность, высыпания на коже; нечастые: тяжелые токсические проявления: герпетическая сыпь на коже, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, крапивница, усиление пигментации кожи, узловатость, болезненные язвы псориаза, нарушение заживления ран; отдельные случаи: акне, петехии, синяки, мультиформное покраснение, эритематозные высыпания на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис; редкие: фурункулез, телеангиэктазия, острый паронихия; частота неизвестна: кожные реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечастые: артралгия, миалгия и остеопороз; отдельные случаи: перелом в связи с напряжением; частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей*

Очень частые: снижение клубочковой фильтрации; нечастые: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой (с гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; отдельные случаи: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; редкие: гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Нечастые: врожденные пороки развития у плода; отдельные случаи: аборт; редкие: смерть плода.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечастые: вагинальные высыпания и воспаление; отдельные случаи: временная олигоспермия; редкие: нарушение овогенеза/сперматогенеза*, бесплодие*, нарушение менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделения из влагалища, гинекомастия; частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень частые: истощение, недомогание; нечастые: лихорадка*; редкие: озноб.

* Информацию о тяжких побочных реакциях смотрите в разделе "Особенности применения".

В отдельных случаях сообщалось о тяжком прогрессирующем подавлении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, похожие на симптомы гриппа, сильная усталость, насальные кровотечи и кровоподтеки под кожей. Необходимо немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Другие побочные реакции: головокружение, судороги, лейкопатия, патологические изменения функциональных тестов легких, легочные осложнения в результате интерстициального альвеолита, пневмонии и смертельные случаи (симптомы могут включать: плохое самочувствие, ухудшение дыхания, переходящее в одышку в состоянии покоя, боль в груди), хронические обструктивные заболевания легких, гематемезис, повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 50 таблеток в полипропиленовом контейнере, закрытом полиэтиленовой пробкой; по 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

или:

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

Адрес

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия/Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

или:

Отто-вон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия/Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.