Плавикс 75 мг / 84 таблетки

Состав

Действующее вещество: клопидогрель.

1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфат в виде основы 75 мг.

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, гидрогенизированное рисовое масло, оболочка: Опадрі 32К14834, тип II (лактоза моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа красный (Е 172)), воск карнаубский.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розового цвета, круглые, слегка выпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой "75" с одной стороны и "1171" - с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ: B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель - это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен биотрансформироваться под воздействием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, взаимодействующие с клопидогрелем, остаются измененными на протяжении всего их срока жизни (который составляет приблизительно 7-10 дней), и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобожденным АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под воздействием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов наблюдается достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата наблюдается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Этот эффект прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При равновесном состоянии средний уровень подавления агрегации под воздействием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе пяти двойных слепых исследований, в которых участвовали более 88 000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, сравнивающие клопидогрель и плацебо, оба в сочетании с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедшие недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследовании CAPRIE было включено 19 185 больных атеротромбозом, проявившимся недавним инфарктом миокарда (<35 дней назад), недавним ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленным заболеванием периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоящая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным на начало исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий в группе АСК (относительное снижение риска (Отн. риск) - 8,7%, [95% ДИ: 0,2 - 16,4]; p = 0,045). Иными словами, на каждые 1000 пациентов, лечившихся в течение 2 лет, дополнительно к 10 [ДИ: 0 - 20] пациентам удалось избежать развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил существенных различий между лечением клопидогрелем (5,8%) и АСК (6%).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (статистически значимый при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (Отн. риск = 23,7%; ДИ: 8,9 - 36,2), меньший эффект (не достоверно отличавшийся от эффекта АСК) наблюдали у пациентов с инсультом (Отн. риск = 7,3%; ДИ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование только после недавно перенесенного инфаркта миокарда, влияние клопидогреля по различным показателям было меньше, но при этом оно статистически значимо не отличалось от влияния АСК (Отн. риск = -4%; ДИ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует о том, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов ≤75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной для оценки эффективности для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска у больных с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследовании CURE было включено 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (неустойчивая стенокардия или инфаркт миокарда без патологической волны Q), у которых в течение последних 24 часов наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T, как минимум вдвое выше верхней нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля (начальная доза - 300 мг, затем - 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в сочетании с АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения составила до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6%) пациентов также получали сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически значимо не влияла на относительную частоту кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт), составило 582 (9,3%) в группе, принимавшей клопидогрель, и 719 (11,4%) в группе, получавшей плацебо. Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10% - 28%; p=0,00009) для группы клопидогреля (17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении черезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при аортокоронарном шунтировании). Предотвращение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22% (ДИ: 8,6 - 33,4), 32% (ДИ: 12,8 - 46,4), 4% (ДИ: -26,9 - 26,7), 6% (ДИ: -33,5 - 34,3) и 14% (ДИ: -31,6 - 44,2) в периоды 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. То есть более чем через 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогреля + АСК, больше не увеличивался, а риск кровоизлияний оставался (см. раздел "Особенности применения").

Применение клопидогреля во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ВЗР = 43,3%; ДИ: 24,3−57,5%) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2%; ДИ: 6,5–28,3%).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе клопидогреля и 1187 (18,8%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14% (95% ДИ: 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты развития ИМ [287 (4,6%) в группе клопидогреля и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций с поводом нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с разными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% от общей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо наблюдается значительное ВЗР (26,2%), свидетельствующее в пользу клопидогреля в предотвращении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное ВЗР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения срочного и долгосрочного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, снижающие липиды препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75-325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследовании CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 часов произошел ИМ с подъемом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель (300 мг начальной дозы, затем - по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба - в комбинации с АСК (начальная доза - 150-325 мг, затем - по 75-162 мг/сут), фибринолитическим агентом и при необходимости - с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами длилось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия артерии, связанная с инфарктом, выявленная на ангиографии перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда в течение 8 дней или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7% женщин, 29,2% пациентов ≥ 65 лет. В целом 99,7% пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические - 68,7%, фибринонеспецифические - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - бета-блокаторы, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины.

Первичную конечную точку достигли 15% пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7% и с выгодой в 36% в пользу клопидогреля (95% ДИ: 24-47%; p < 0,001), в основном из-за снижения случаев окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, разделенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

Двухфакторный дизайн исследования COMMIT включал 45852 пациента, у которых в течение последних 24 часов наблюдались симптомы, позволяющие подозревать ИМ, что подтверждалось отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход из-за любой причины и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода из-за любой причины на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинированного рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9% (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Деэскалация при применении ингибиторов рецепторов P2Y12 при остром коронарном синдроме (ОКС). Переведение с более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12 на клопидогрель в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивалось в двух рандомизированных исследованиях, спонсированных исследователями (ISS), - исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS - с данными о клинических результатах.

Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугреля, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было большим в первые дни после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающее в основном во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности снижения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля.

Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, требующих проведения черескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, которые применяли аспирин и более мощный ингибитор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были или переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (деэскаляционная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT)), или продолжали лечение по предыдущей схеме (неизменная DAPT).

Всего были проанализированы данные 645 из 646 пациентов с STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (деэскаляционная DAPT (n = 322), неизменная DAPT (n = 323)). Визит дальнейшего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы деэскаляционной DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной DAPT. Медиана дальнейшего наблюдения для обеих групп составляла 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были сходными в 2 группах.

Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий, как смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений), через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе деэскаляционной DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница в основном обусловлена меньшим числом геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (p = 0,36), в то время как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе деэскаляционной DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Геморрагические события, определенные как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскаляционной DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01).

Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при продолжительной антитромбоцитарной терапии острых коронарных синдромов»). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1309), либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего проводилась деэскаляция до клопидогреля в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n = 1309) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). На день 14 была проведена оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, которые применяли только прасугрель, продолжали прием прасугреля в течение 11,5 месяца.

У пациентов, у которых была выполнена деэскаляция, была проведена оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугреля в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали прием клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе контролируемой деэскаляции были пациенты, которым применяли либо прасугрель (40 %), либо клопидогрель (60 %). Всем пациентам продолжали применение аспирина и проводилось дальнейшее наблюдение в течение одного года.

Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7 %) в группе контролируемой деэскаляции и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (p для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Контролируемая деэскаляция не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе контролируемой деэскаляции по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; p для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке - частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе контролируемой деэскаляции по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Общая частота всех геморрагических событий (1–5 степени по критериям BARC) составляла 9 % (114 событий) в группе контролируемой деэскаляции по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (p = 0,14).

Фибрилляция предсердий. В исследованиях ACTIVE-W и ACTIVE-A, которые были частью программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), имевшие по меньшей мере один фактор риска сердечно-сосудистых событий. На основе критериев включения в исследование врачи привлекали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на антагонисты витамина К (АВК) (например, варфарин). Исследование ACTIVE-A включало пациентов, которые не могли получать АВК-терапию из-за медицинских противопоказаний или отказа от такого лечения.

Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-A (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в день + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в день. Пациенты получали лечение в течение до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденное ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по меньшей мере один из таких факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесенный инфаркт миокарда, или документально подтвержденное ишемическое заболевание сердца; предыдущее лечение системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах от 0 до 6).

К основным критериям исключения из исследования относились документально подтвержденные язвенные заболевания в течение последних 6 месяцев; внутримозговое кровоизлияние в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×109/л); необходимость применения клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или несовместимость с любым из этих двух препаратов.

73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли получать АВК из-за решения врача, невозможности мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падениям или травмам головы или наличия специфического фактора риска кровотечения; для 26% пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8% пациентов были женщины. Средний возраст составил 71 год, 41,6% пациентов были старше 75 лет. В целом 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% - бета-блокаторы, 54,6% - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и 25,4% - статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ: 2,4−19,1%; р = 0,013), в основном из-за значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульт развился у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4%; 95% ДИ: 16,8−38,3%; р = 0,00001).

Дети. В исследовании с повышенными дозами, проведенном с участием 86 новорожденных или младенцев до 24 месяцев с риском тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг для новорожденных и младенцев и в дозе 0,15 мг/кг только для новорожденных. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сравнимо с таковым у взрослых, получавших Плавикс® в дозе 75 мг/сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденными пороками сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция с созданием системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента второго этапа операции. Средний интервал между проведением паллиативной операции с созданием шунта и первым введением исследуемого препарата составил 20 дней. Приблизительно 88% пациентов одновременно получали АСК (в дозе от 1 до 23 мг/кг/сутки). Не наблюдалось значимых различий между группами в отношении достижения первичной комбинированной конечной точки, которая включала летальные случаи, тромбоз шунта или хирургическое вмешательство на сердце до 120 дней жизни после события, вызванного тромбозом, и составила 89 [19,1%] в группе клопидогреля и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. раздел "Способ применения и дозы"). Самым частым побочным эффектом как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако значимых различий между группами в частоте его развития не выявлено. В течение последующего долгосрочного периода наблюдения 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода профиль безопасности препарата не менялся.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема единичной и многократной дозы 75 мг в сутки клопидогреля он быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизмененного клопидогреля в плазме (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после единичной дозы 75 мг перорально) достигается примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, учитывая выделение метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение. Клопидогрель и его главный (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связаны с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Эта связь остается насыщенной in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель обширно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один с участием эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита карбоновой кислоты (который составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме), и другой - с участием ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате последующего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловый метаболит - активный метаболит. Этот активный метаболит клопидогреля (тиоловая похожая), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Cmax для активного метаболита вдвое выше после приема единичной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного приема поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30-60 минут после приема препарата.

Экскреция. Через 120 часов после приема внутрь меченого 14C-клопидогреля у человека примерно 50% дозы выводится с мочой и около 46% с калом. После перорального приема единичной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения главного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, согласно измерению агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у представителей европейской (85%) и монголоидной (99%) рас с сниженным метаболизмом. Другие аллели, связанные с отсутствием или ослабленным метаболизмом, встречаются гораздо реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие сниженному метаболизму, встречаются у 2% представителей европейской расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 человек в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (ультраразвивающийся, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с ультраразвивающимся, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63–71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составлял 24% (24 часа) и 37% (5-й день) по сравнению с ПАТ 39% (24 часа) и 58% (5-й день) у лиц с интенсивным метаболизмом, и 37% (24 часа) и 60% (5-й день) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составили 32% (24 часа) и 61% (5-й день), что было выше, чем у лиц с сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и схожими с показателями, полученными у других групп в зависимости от типа метаболизма CYP2C19 при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. На основании результатов клинических исследований оптимальная дозировка для этой группы пациентов не была установлена.

Аналогично результатам, указанным выше, в мета-анализе 6 исследований с учетом показателей установившегося состояния у 335 пациентов, получавших клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц с сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также снизилось, при этом разница в показателях ПАТ составила 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых исследований не изучалось. Однако проведено ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых имеются результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, есть результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti), комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или стентового тромбоза, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одного из когортных исследований (Trenk), частота возникновения сердечно-сосудистых событий значимо не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточное количество пациентов для выявления разницы в клинических результатах у пациентов с сниженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не изучалась у нижеследующих особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%), чем у здоровых добровольцев, и время кровотечения увеличилось практически так же, как у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, связанных с промежуточной и слабой метаболической активностью CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел "Фармакогенетика"). Существуют ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Доклинические данные о безопасности. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами во время доклинических исследований на животных были изменения со стороны печени. Они проявлялись при введении доз, приводивших к концентрации клопидогреля в крови почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием воздействия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогреля у человека наблюдалось никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме.

При введении высоких доз клопидогреля крысам и барбусам наблюдалась плохая переносимость препарата (гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (почти в 25 раз превышающих концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сутки), не выявлено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен ряд исследований генотоксичности клопидогреля in vitro и in vivo, но они не выявили никакого генотоксического действия препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни на крыс, ни на кроликов. При введении клопидогреля крысам в период лактации наблюдалась незначительная задержка развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиомеченым клопидогрелем показали, что исходное вещество и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключить как непосредственного воздействия препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и косвенного воздействия (из-за ухудшения вкусовых качеств молока).

Показания

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

• Пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позже чем через 6 месяцев после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий.
• Пациентов с острым коронарным синдромом.
• С острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (неустойчивая стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым установлен стент во время проведения коронарной ангиопластики, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК).
• С острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в сочетании с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим хотя бы один фактор риска развития сосудистых событий, у которых есть противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК), и которые имеют низкий риск кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острая кровотеча (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечения. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Плавикс® с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел "Особенности применения"). Несмотря на то, что применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МНС) у пациентов, которые длительное время получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за независимого воздействия на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует назначать с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогреля. В связи с возможным фармакодинамическим взаимодействием между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой, с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел "Особенности применения"). Несмотря на это, клопидогрель и АСК могут применяться в комбинации до 1 года (см. раздел "Фармакологические свойства").

Гепарин. Согласно результатам клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. В связи с возможным фармакодинамическим взаимодействием между клопидогрелем и гепарином с увеличением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел "Особенности применения").

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепаринов была исследована с участием пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была сходной с той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина в сочетании с АСК (см. раздел "Побочные реакции").

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени неясно, увеличивается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при одновременном применении с любыми НПВП. Поэтому требуется осторожность при одновременном применении НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел "Особенности применения").

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, так как СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений.

Одновременное применение других препаратов.

Индукторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель метаболизируется в свой активный метаболит частично с участием CYP2C19, ожидается, что применение лекарств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля.

Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к увеличению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что может увеличить риск кровотечения. В качестве предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Поэтому в качестве предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К сильным или умеренным ингибиторам CYP2C19 относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или с интервалом 12 часов между приемами этих двух препаратов уменьшал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (загрузочная доза) и на 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39% (загрузочная доза) и на 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что аналогичное взаимодействие с клопидогрелем произойдет и с эзомепразолом.

Данные наблюдательных и клинических исследований по поводу клинических последствий этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных сердечно-сосудистых событий противоречивы. В качестве предосторожности не следует одновременно применять омепразол или эзомепразол с клопидогрелем (см. раздел "Особенности применения").

Умеренное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме крови уменьшились на 20% (загрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего уровня подавления агрегации тромбоцитов на 15% и 11%, соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Отсутствуют доказательства того, что другие лекарственные средства, такие как ингибиторы Н2-рецепторов или антациды, которые снижают выработку желудочной кислоты, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий.

Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, имеются сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ с ритонавиром и перенесших повторные окклюзивные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения высокими дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Следовательно, следует избегать одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Были проведены ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не выявлено. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияют на уровень абсорбции клопидогреля.

Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, метаболизируемые с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском увеличения концентраций в плазме крови одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, выводимых из организма в основном с помощью метаболизма, посредством фермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии с конкретными лекарственными средствами, указанной выше, исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинперевращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых побочных действий.

Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально замедлить и уменьшить абсорбцию клопидогреля, возможно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение этого неизвестно. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, требующим одновременного введения морфина или других опиоидных агонистов.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические нарушения. Из-за риска развития кровотечений и гематологических побочных реакций следует немедленно провести подробный анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, указывающие на возможность кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует применять осторожно у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при одновременном применении у пациентов ацетилсалициловой кислоты, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2, или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), или мощных индукторов CYP2C19, или других лекарственных средств, таких как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны информировать врача (в том числе стоматолога), что они принимают клопидогрель, перед назначением им операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель продлевает продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутреннего).

Пациентов следует предупреждать, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что пациенты должны информировать врача о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного использования. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, включая проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного отдельного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением специалиста и получать соответствующее лечение; применение клопидогреля таким пациентам следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендуемых доз клопидогреля. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Поэтому как профилактическая мера следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; список ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Ожидается, что применение лекарств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечений. Как профилактическая мера следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, одновременно принимающим клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинам. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинам (см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинов может привести к развитию от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Одна таблетка препарата Плавикс® содержит 3 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как галактоземия, общий дефицит лактазы или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Одна таблетка препарата Плавикс® содержит 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Особые предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам (предосторожность).

Исследования на животных не выявили непосредственного или косвенного негативного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли клопидогрель в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что он выделяется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом Плавикс® следует прекратить грудное вскармливание.

Плодовитость. При исследованиях на лабораторных животных не выявлено негативного влияния клопидогреля на плодовитость.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Клопидогрель не оказывает влияния или оказывает незначительное воздействие на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста. Принимать Плавикс® по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (неустойчивая стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ), лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечений, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, и максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел "Фармакологические свойства").

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель принимают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в сочетании с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать как минимум 4 недели. Польза применения комбинации клопидогреля и АСК более четырех недель при этом заболевании не изучалась (см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в единой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжить применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

При пропуске дозы:

• Если с момента, когда нужно было принимать следующую дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу и следующую дозу принимать в обычное время.
• Если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное время и не удваивать дозу для компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен (см. раздел "Особенности применения").

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), так как нет данных о его эффективности для этой возрастной категории пациентов (см. раздел "Фармакодинамика").

Передозировка

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При наличии кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости срочной коррекции продолжительности кровотечения действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные эффекты

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогреля исследована у более чем 44000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (из них более чем 12000 человек получали лечение в течение 1 года и дольше). Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, от действия клопидогреля в дозе 75 мг в сутки, в целом были сравнимы с действием ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 325 мг в сутки, независимо от возраста, пола или расы пациентов.

Помимо данных клинических исследований, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотеча была наиболее распространенным побочным эффектом, наблюдавшимся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, причем она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотеч составила 9,3%. Частота развития тяжелых случаев кровотеч была одинаковой как для клопидогреля, так и для АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты крупных кровотеч при применении комбинации клопидогреля + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение менее 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота развития этого явления составила 9,6% в группе клопидогрель + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее увеличение частоты кровотеч в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота развития крупных кровотеч была схожей в обеих группах. Это наблюдение сохранялось в подгруппах пациентов с разными исходными параметрами и типами фибринолитиков или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота развития крупных нецеребральных или церебральных кровотеч была низкой и схожей в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-А частота развития крупных кровотеч была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7% против 4,3%). В обеих группах большинство кровотеч были внекранниального происхождения (5,3% в группе клопидогрель + АСК, 3,5% в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечи (3,5% против 1,8%). Наблюдалось увеличение числа внутричерепных кровотеч в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8%). Между этими группами не было выявлено статистически значимой разницы в частоте развития летальных кровотеч (1,1% в группе клопидогрель + АСК и 0,7% в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8% и 0,6% соответственно).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований или при применении препарата в клинической практике, представлены в таблице ниже. Побочные реакции разделены по системе «Орган-Класс», частота их развития определена следующим образом: часто (> 1/100 до <1/10), нечасто (> 1/1000 до <1/100), редко (> 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Для каждого класса органов побочные эффекты перечислены в порядке убывания их серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы:

• Нечасто: тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия.
• Редко: нейтропения, включая тяжелую нейтропению.
• Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенный гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны сердца:

• Очень редко: синдром Куони (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) как результат повышенной чувствительности к клопидогрелу.

Со стороны иммунной системы:

• Очень редко: сывороточная болезнь, анафилактические реакции, перекрестная гиперчувствительность к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения"), автоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 подтипом.

Психические расстройства:

• Очень редко: галлюцинации, смутное сознание.

Со стороны нервной системы:

• Не часто: внутричерепные кровотечи (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение.
• Очень редко: изменение вкусовых ощущений, агевзия (потеря вкуса).

Со стороны органов зрения:

• Не часто: кровоизлияние в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, сетчатки).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

• Редко: головокружение (вертиго).

Со стороны сосудов:

• Часто: гематомы (синяки).
• Очень редко: тяжелое кровоизлияние, кровотеча из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• Часто: носовое кровотечение.
• Очень редко: кровохарканье, легочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия (нарушение пищеварения).
• Не часто: язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм (вздутие).
• Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние.
• Очень редко: кровотечи в желудочно-кишечном тракте и ретроперитонеальные кровоизлияния с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный), стоматит (воспаление слизистой полости рта).

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные показатели функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• Часто: подкожное кровоизлияние.
• Нечасто: высыпания, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура).
• Дуже рідко: буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), эритематозные или эксфолиативные высыпания, крапивница, экзема, красный плоский лишай.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

• Редко: гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

• Дуже рідко: костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия (боли в суставах), миалгия (мышечные боли).

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

• Нечасто: гематурия (примесь крови в моче).
• Дуже рідко: гломерулонефрит (воспаление почечных клубочков), повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата:

• Часто: кровотеча в месте инъекции.
• Дуже рідко: лихорадка.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке.

Упаковка

№ 84 (14x6): по 14 таблеток в блистере, по 6 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

Адрес

1, ру де ля Вірж Амбаре ет Лаграв 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.